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AI技术与医学生态学理论揭示细菌性阴道炎发病机制,为精准可靠诊断提供新技术
2023-09-06 来源:计算生物与医学生态学组 作者:
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  阴道炎主要分为细菌性、真菌性、滴虫性,其中细菌性阴道炎(Bacterial Vaginosis 影响高达1/3的育龄妇女。与其它阴道炎不同,迄今为止,BV没有发现确切的病原菌。近年来,特别是人类微生物菌群计划(HMP)以来,一个时髦的解释是阴道菌群失调(Dysbiosis)引发BV。但什么是菌群失调,如何量化失调其实没有标准,更别说能够直接应用于BV诊断。换句话说,菌群失调其实就是(菌群)生态平衡的破坏。日常生活中,生态平衡这一概念有些被滥用,就像大家都讲绿色、低碳一样,更多是一种生活态度和文化,而如何维持生态系统平衡则是一个非常复杂的生态系统工程(例如清洁能源、退耕还林、植树造林、乃至绿色出行等)。因此,由于缺乏对于BV发病机制清楚的了解,严重阻碍了BV的诊断治疗。试想,如果没有了可靠的诊断,治疗就存在不足或过度的风险 。另一方面,尽管表面上三种阴道炎对于妇女的健康的影响似乎类似,研究却表明BV:赡茉冻渌掷嗟囊醯姥。研究表明,BV可能是引发新生儿早产,并有助于性。乇鹗前滩〉拇。  

  关于BV病因的里程碑式研究之一当推由David Fredricks等学者于2005年发表在《新英格兰医学杂志》的研究,该文(Molecular Identification of Bacteria Associated with Bacterial Vaginosis,引用次数超过1500次)首次采用宏基因测序技术鉴定了与BV相关的细菌种类。而Larry Forney 等学者于2011-2012基于HMP项目研究发表在《美国科学院院刊》和《科学:转化医学》的两篇论文则应该是另一里程碑式研究(引用次数超过6000次)。Forney 等的研究首次提出了将阴道菌群划分为五类,其中四类(1,2,3,5)菌群存在一种或数种乳酸菌属(Lactobacillus)作为菌群优势种。第4类菌群中,乳酸菌不占优势,而且通常还有一些厌氧性的细菌,这些厌氧性细菌与先前报道(例如 新英格兰医学杂志报道的研究)的一些BV相关细菌BVAB)(BV-associated Anaerobic Bacteria)存在高度重合性。Forney 等学者的假设隐示具有1,2,3,5 类型菌群的妇女为健康个体,而第4型则为BV。Forney 分型方法与传统临床医学关于健康阴道环境的认知高度一致:健康妇女阴道中有大量乳酸菌(特别是Lactobacillus inners),而乳酸菌保持了阴道高度酸性环境。因此,高度酸性环境(例如 pH 值低于4.5)通常被认为是健康阴道的标志之一。例如,国内外妇科临床检测报告中(乳酸)杆菌份量系一项基本指标。     

  但是,不少研究发现,有些缺乏优势乳酸菌的妇女,尽管他们阴道pH值偏高,她们并未报告阴道炎病例。另一方面,有些BV病人阴道却含有优势乳酸菌。换句话说,临床医学教科书,乃至临床妇科指南中对于健康阴道的认知存在不少反例。或许正是反例存在,Forney 分型方法并未将4-型菌群称作“BV”,甚至病态菌群。但后来学者往往将隐示推广为明示。Forney 等研究另一问题是,后来的研究发现,不少菌群无法归入1-5任何一种类型。事实上,Forney 团队在第二篇论文已经将4-型进一步细分为4A4B。于是,就有了5、6、乃至超过6的阴道菌群分型方案,自然就失去了权威性。     

  近日,马占山研究员在一篇发表于美国微生物学会旗舰期刊《mSystems》之一的论文中改变了当前主流的BV病因理论。新的理论假设受到复杂性科学(Complexity Science)启示,应用医学生态学理论和方法,采用AI(人工智能)技术支撑,完全解决了上述Forney分型和临床医学中存在的关于BV的悖伦。     

  研究人员假设阴道菌群存在简单菌群复杂菌群之分;而两者都有可能为健康女性所有,也有可能为BV病人所具有。换言之,该假设猜测人类阴道菌群可分为四种类型:简单BV、 复杂BV、简单健康、复杂健康。至于如何区分简单复杂菌群,研究人员采用了多样性、优势度(异质性)等10项医学生态学指标给出了定量描述。为了验证该假设,研究人员收集了大约8000阴道菌群宏基因(16S-rRNA)测序样本,包括大约一半的BV病人样本。然后应用多样性、异质性、随机性、特异性等医学生态学分析技术确证了上述假设。     

  前文提到的复杂性科学并没有公认的理论体系,其特征包括:对传统演绎分析(Reductionism)的批判,对emergent property, self-organization ,phase transition, tipping point, butterfly effects, black swan event 等现象的解释、分析、乃至预测。自然系统(生命体、生态系统、太阳系、宇宙)、人造系统(芯片、电脑操作系统、桥梁、纸牌屋等)和混合系统(受自然和人为因素共同影响的系统,如气候变化、农业生态系统、医疗系统)中都存在大量复杂现象。例如,水分子三种状态(液态水、蒸气、冰)之间的转换存在临界温度,就是典型的相变(phase transitions)。类似地,科学家提出的地球气候暖化达到1.5oC临界点将是一个灾难性转折事件(例如2022年仅比工业化前高出1.15oC,尚未达到临界点)。虽然科学家计算出了1.5 oC的临界值,但对哪些人类活动会成为压垮骆驼的最后一根稻草则无法作出确定的预测。科学家预测2030年代将达到这一临界值,但也可能更早。世界气象组织最新(2023年五月)预测,有66%概率,1.5 oC的临界值(当年温度比工业化之前高出)可能在今后五年中达到。新冠感染中无症状、轻症、重症之间的转换系病毒、免疫系统、医疗干预之间动态平衡决定,但要准确预测转换临界点,或者导致转换的因子则是典型复杂系统问题。类似于上述问题,研究人员假设阴道菌群如何从健康转化为BV,或者逆转(康复)属于复杂系统的相变:简单菌群和复杂菌群系人类阴道菌群的两种基本状态,病变(BV的发生)系相变现象。由于相变机制的复杂性,很难用简单的规则(例如临床医学关于BV诊断的认知标准)或相对复杂的Forney 分型对BV的发生作出精准的判别(诊断)。     

  为了解决精准诊断的难题,作者采用了五种机器学习算法和深度学习算法(统称为AI技术),成功将混合样本自动分类为四种类型,其准确率为85%-100%。两类(医学生态学分析和AI技术)验证表明:所提出的假设不仅正确(通过了严格的统计检验),而且为精准诊断BV提供了可靠的AI技术。值得一提的是,验证所提到的六种AI模型系独立验证,其中有些算法达到了100%精度,有些相对较低,但仍然不低于85%,充分显示了AI技术的高度可靠性。     

  该文编辑和审稿人包括了来自权威临床医院(Mayo Clinic)的专家,所有审稿人在第一轮做出了一致但比较罕见的推荐(直接接受)。依据该研究结果所撰写提交的技术发明专利已经被国家专利局正式受理。论文出处:Ma ZS (2023) A new hypothesis on BV etiology: dichotomous and crisscrossing categorization of complex vs. simple upon healthy vs. BV vaginal microbiomes. mSystems. DOI: 10.1128/msystems.00049-23. 


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